本期论文是由浙江工业大学药学院的俞传明教授发表在Synlett的一篇佳作。在生物活性天然产物化学，药物化学和合成化学领域中，2-吡啶酮骨架都是重要的含氮杂环结构。因为2-吡啶酮的C6位的选择性酰化产物在治疗巨食管症和艾滋病及糜蛋白酶活性研究中的医学作用，2-吡啶酮的C6位的选择性酰化十分重要。

过去几十年间，过渡金属催化的碳氢键官能团化是合成复杂化合物的强有力的方法。近来，2-吡啶酮的3位和5位的相对富电子位点的碳氢官能团化已经通过不同的过渡金属催化方式实现。自从Nakao课题组和Hiyama课题组报道了利用镍/铝催化C6-选择性烯基化和烷基化反应以来，在相对缺电子C6位的选择性官能化方面的进展也有报道。对2-吡啶酮的铑锰钌钴及其它过渡金属的C6位碳氢键活化已有报道。在2017年和2020年，Aissa和Wang小组报道了在Rh(III)和Ru(II)催化剂作用下，使用锍叶立德作为卡宾前体的吡啶酮的C6-选择性碳氢键酰甲基化，但是2-吡啶酮的C6选择性碳氢键酰化尚未见报道。在本篇文章中，作者报道了温和条件下的钯催化2-吡啶酮的C6位的选择性酰化。

作者选择2H-[1,2′-联吡啶]-2-酮及苯甲醛作为模板底物筛选反应条件。经过对钯源，不同的氧化剂，添加剂及溶剂的筛选，最优条件确定为氩气氛围下，吡啶酮为1当量，苯甲醛1.2当量，醋酸钯0.1当量，叔丁基过氧化氢2当量，0.13M的二氯乙烷浓度下，100 °C反应24小时。

在确定最优条件后，作者对底物范围进行了考察。结果显示C3位取代的2-吡啶酮，无论吸电子基或是给电子基都可以取得较好的收率，且富电子底物产率较高。C4位取代的底物也都能够取得较好收率。不过，C5位取代的底物可能是因为位阻原因未能拿到产物。异喹啉衍生物却令人欣喜地得到82%的收率。各种邻间对位有给电子或吸电子基团取代的苯甲醛，也都能以中等或较好的收率拿到。此外，噻吩甲醛，取代的苯甲醛及烷基醛也都得到理想的结果。

为探究反应的机理，作者进行了一系列的控制实验。首先，在全氘代的二氯乙烷的溶剂中未得到氘代的产物，这表明碳氢键金属化的一步可能是不可逆的。接着，动态同位素效应值为2.3，表明碳氢键断裂应该是反应机理中的一步但不是决速步。基于实验数据以及文献支持，作者提出两种可能的机理。机理A: 通过2-吡啶酮与醋酸钯的螯合直接活化碳氢键形成含钯环状中间体，并生成乙酸，这已被先前的研究证实。环状中间体与原位产生的羰基自由基产生三价或四价的钯中间体。这个中间体经过还原消除得到产物并回到醋酸钯进入到下一个循环。机理B: 羰基的碳钯化反应生成钯的醇化物，β-氢消除生成产物和钯的氢化物。钯的氢化物被TBHP再氧化成活性催化剂Pd(II)物种，用于下一个催化循环。氢原子变成叔丁醇进入体系中。

作者开发了一种通过钯催化的醛的C6-选择性碳氢键酰化有效合成2-吡啶酮衍生物的方法。该反应在温和的条件下进行，底物范围宽，以TBHP为氧化剂，具有良好的官能团耐受性。作者实验室目前正在进一步应用这些分子。

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