自然界中存在的有机氟化合物相当稀少，而其特殊的理化性质与生理活性使之在医药、材料等方面具有广泛的应用。因此，有机氟化物合成与反应性成为化学领域重要的研究课题之一。

偕二氟环丙烷作为一类重要的烯丙基等价物，能够通过金属催化的开环途径实现烯丙基化反应。与其他烯丙基源相比，偕二氟环丙烷作为烯丙基化试剂容易制备，能够直接在化合物中引入氟原子，且氟原子的吸电子性使烯丙基金属中间体亲电性更强，反应活性更高。2015年，傅尧课题组报道了首例偕二氟环丙烷作为烯丙基源参与的过渡金属催化的交叉偶联反应（图1），随后该课题组以及张翱课题组、林爱俊课题组将这类方法的亲核试剂范围进行了拓展。

图1｜首例相关报道

目前对于芳基化合物的烯丙基化策略主要有Fridel-Crafts类型的反应、构建导向基团或引入多氟取代基，但发展适用于简单芳烃的催化体系仍具挑战。

基于此，夏莹课题组设计了以偕二氟环丙烷为烯丙基源，在金属铑和膦配体的催化条件下实现了简单芳烃的烯丙基化反应，缺电子、富电子、以及电荷中性的芳烃底物均能实现这一转化。

图2｜(a) 研究背景；(b) 反应设计

作者首先选用苯基偕二氟甲基环丙烷1a和甲基苯基醚2a作为模板底物对反应条件进行探索，确定了最佳条件(图3，entry 1)，并且表明金属、配体和添加剂均是反应发生的必要条件。其中，AgBF4在反应中仅作为卤素的清除剂，对金属正离子物种的生成可能存在促进作用。

图3｜反应条件优化

完成条件优化后，作者对反应的底物适用范围进行了拓展。该反应体系对芳基、烷基烯基取代的烯丙基化试剂均能兼容。芳基亲核试剂的范围也较为广泛，对于多种烷基取代芳烃、酚类、芳基酰胺以及卤代芳烃均适用，区域选择性以对位为主。值得注意的是，缺电子芳烃4aa-4ad也能在升温条件下以中等至优异收率得到烯丙基化产物（见正文Scheme 7）。

作者对这一反应的机理也进行了研究。首先，同位素竞争实验表明，C-H键断裂过程并非反应的决速步，同时也说明反应不经历CMD（concert metalation deprotonation）类型的C-H活化过程。随后，作者提出了两种可能的C-H活化途径，一种是芳基亲核试剂与金属配位后经过亲电金属化实现C-H键断裂，随后发生还原消除得到烯丙基化产物（path a），另一种是Fridel-Crafts类型的过程，即芳基亲核试剂直接进攻中间体上的烯丙基结构得到产物（path b）。由于芳基亲核试剂的空间位阻对两种途径的影响程度不同，作者进行实验对比了不同位阻的底物的反应效果（图4）。结果表明位阻的改变对反应结果没有显著影响，因此途径a是更可能的历程。

图4｜反应机理研究

值得注意的是，使用不同配体时，由于中间体配位环境发生改变，能够使反应的区域选择性改变，生成支链型产物（图5）。

图5｜配体对反应的影响

夏莹课题组发展了一类偕二氟环丙烷与简单芳烃的烯丙基化反应，反应条件温和，底物适用范围较广，可作为一种烯丙基化方法进行复杂分子的后修饰，但对于部分底物仍然需要通过升温提高反应活性。值得关注的是，在这一反应中，配体能够对反应产生显著影响，提供了进一步实现更高兼容性、甚至不对称的烯丙基化反应的可能。方法学作为有机化学家的手段与工具而被广泛地研究与发展，普适性与高效性一直是其研究者追求的目标。本篇文章解决了简单芳基化合物的烯丙基化问题，而其中的碳氢活化模式能否应用其它类型的芳香化合物，甚至炔烃、烯烃等不饱和底物，还值得化学家的进一步研究与发展。

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恭喜华西公共卫生学院（华西第四医院）、华西生物治疗国家重点实验室夏莹研究员获得2022年度“Thieme Chemistry Journals Award”。

夏莹研究员2019年入选国家“海外高层次人才”青年项目，同年5月加入四川大学华西公共卫生学院（华西第四医院）、华西生物治疗国家重点实验室开展基础研究工作。课题组目前的研究兴趣为过渡金属催化含氟小环化合物的新反应研究及其在药物化学中的应用。目前在Nature、Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition等国际一流期刊上发表论文50余篇，其中第一或通讯作者论文近30篇（16篇IF > 10），论文总引用数3500+，h-因子为32。

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