遗传学和超声学的快速发展导致人们认识到无数的胎儿染色体、遗传和结构畸形，这些畸形可以在产前以高度的准确性检测到。最终，产前筛查的目的是检测可能有异常的胎儿，尤其是与致死性、神经发育障碍、严重医疗衰弱和生活质量下降相关的胎儿。这为准父母提供了包括终止妊娠在内的生育选择的完整选择，但即使患者选择继续怀孕，这也有助于潜在父母和医疗保健团队做好准备，以提供适当的产前护理以达到最佳结果。

历史背景

在大多数情况下，产前筛查和诊断的概念出现在20世纪。首次报道的胎儿疾病的产前诊断是 James T. Case 于 1917 年使用 X 射线检测到胎儿无脑畸形。直到大约 30 年前，染色体异常的产前筛查的主要重点是唐氏综合征，其次是 18 和 13 三体。羊膜穿刺术于 1930 年代首次引入，随后在 1950 年代被用作诊断和治疗 Rh 疾病的手段。直到最近，用于产前检测染色体异常的遗传羊膜穿刺术主要用于检测唐氏综合征，最早的报告发表于 1971 年左右。

高龄产妇的概念

认识到唐氏综合症的发病率随着产妇年龄的增加而增加，导致了将年龄超过 35 岁的女性归类为“高龄产妇”或“高危”的概念，并定期为这些女性提供羊膜穿刺术，而 35 岁以下的女性则被认为是“低风险”，不常规提供羊膜穿刺术。35 岁或以上的女性处于染色体异常的“高风险”中的观点仍然普遍存在。

血清筛查的出现

第一种广泛用于血清筛查的分析物是母体血清α胎蛋白 （MSAFP），该分析物在胎儿脊柱裂和无脑畸形中升高。1970 年代初已证明α胎蛋白在患有神经管缺陷的胎儿的羊水中升高。 随后观察到受胎儿唐氏综合症影响的妊娠 MSAFP 水平较低，导致该标志物与产妇年龄相结合，作为唐氏综合症的筛查。发现胎儿患有唐氏综合症的妊娠中母体血清雌三醇水平较低。随着时间的推移，母体血清人绒毛膜促性腺激素和抑制素被添加到妊娠中期分析物中（“四联”或“五联”测试），唐氏综合症的检出率增加，但仍然不理想（三联和四联测试分别只有 69% 和 80%）和 5% 的假阳性率。

超声

观察到患有唐氏综合症和 18 三体综合征的胎儿通常具有超声检测到的发现（称为“软标志物”），这在染色体正常的胎儿中发生的频率较高，但在受 21 和 18 三体综合征影响的胎儿中发生频率更高，因此将这些“软标志物”纳入染色体异常的筛查中。软标志物包括脉络丛囊肿（占正常胎儿的 2%）、单脐动脉（占正常胎儿的 1-2%）、股骨或肱骨短<第 5 个百分位数（见于 5% 的正常胎儿）等。唐氏综合征的其他超声标志物包括鼻骨缺失或发育不良以及颈项皱襞厚度增加。 NIPT 时代最近的指南建议，当大多数“软标志物”单独出现时，它们被认为是正常的变异，并且应该告知患者这些发现没有临床意义，并且不建议进一步测试。

游离 DNA 和微阵列芯片

产前诊断的两项重大进展改变了产前筛查的范式。首先是游离 DNA （cfDNA） 的出现，它允许进行简单的无创产前筛查测试 （NIPT），具有极高的检出率（唐氏综合症大于 99%）和低假阳性率（唐氏综合症通常低于 1%）。带有 cfDNA 的通用 NIPT 是孕早期或孕中期筛查的一种具有成本效益的替代方案，特别是从社会角度来看，并考虑到与受遗传条件影响的活产相关的终生成本。

另一项进步是染色体微阵列分析 （CMA），它可以检测传统核型分析无法检测到的染色体畸变，例如拷贝数变异（CNV;微缺失和重复）。许多以前根据表型描述的遗传综合征具有潜在的染色体异常，传统核型分析无法检测到。重要的是，这些 CNV 的发生率不会随着产妇年龄的增长而增加。此外，具有临床意义且可能与神经发育障碍相关的 CNV 的总体发生率高于唐氏综合征的背景风险。因此，在检测与后代严重残疾相关的疾病的测试时代，继续将唐氏综合症筛查单独作为产前筛查的主要重点是不合适的，特别是考虑到几乎所有唐氏综合症病例都将通过带有 cfDNA 的 NIPT 检测到。

全外显子组和基因组测序

对遗传病的分子基础理解的提高导致了先进的测序技术的发展，例如全外显子组测序 （WES）。WES 涉及对基因组的外显子或蛋白质编码区域进行测序，以确定潜在的病因。由于20% -30% 的有超声检查结果的产前病例无法确诊，因此当针对表型的特异性基因检测（靶向面板检测）和常规细胞遗传学检测没有信息，并且怀疑遗传病因时，应提供WES。WES 可能会发现 15% -19% 的具有多种异常的胎儿存在遗传异常，但核型、微阵列或两者均正常。

全基因组测序（涉及对个体的整个基因组进行测序，这与WES 不同，WES 仅对外显子进行测序）正在成为儿科中一种很有前途的工具，并已被提议作为传统新生儿筛查的替代方案。

孕早期详细超声检查

妊娠 11-13 周的超声检查最初通过使用颈项透明层测量作为唐氏综合症的筛查。由于cfDNA 筛查的可用性对唐氏综合症的检出率很高，因此孕早期扫描不再是唐氏综合症的最佳检测。在妊娠早期可能会检测到一些胎儿结构和遗传异常。

携带者筛查

从历史上看，携带者筛查针对已知患特定疾病风险增加的特定种族人群。被称为基于种族的携带者筛查，美国医学遗传学学会 （American College of Medical Genetics） 建议，所有怀孕患者和计划怀孕的患者都应接受携带者筛查，以筛查携带者频率为 >1/200 的疾病 。

遗传咨询

产前筛查和诊断领域取得了突飞猛进的进步。随着这些进步，咨询和决策方面的挑战也随之而来。患者应了解检测的益处和局限性、各种执行实验室检测方法的细微差别，以及在进行检测之前报告偶然发现。因此，我们建议增加对参与产前保健的所有人的遗传咨询和培训的可用性，以确保熟练的患者咨询和同意。