药物的最佳剂量应兼顾疗效和安全性。就抗纤维蛋白溶解剂氨甲环酸（TXA）而言，其在心脏手术中的疗效体现在减少术后失血、输注红细胞（RBC）和再次手术率等方面。但是，这些效果被增加的、剂量依赖的惊厥发作（CS）所抵消，尤其是在接受了开胸手术的患者中。

本文作者最近的研究表明，在接受瓣膜性心脏手术的患者中，与不使用TXA的患者相比，中等剂量的TXA方案（1.5克静脉注射，200毫克/小时输注；累积剂量∼25毫克/千克体重[BW]）与CS风险增加2.28倍相关。最近，一项基于模型的Meta分析对心脏手术中 TXA 的暴露-反应关系进行了研究，结果表明，术前单次大剂量给予20 毫克/千克体重的 TXA 输注可实现 TXA 疗效和安全性的最佳平衡。

鉴于这些数据，本文作者所在机构在 2021 年将持续输注的中等剂量治疗方案改为仅使用 1.5 毫克栓剂的治疗方案。 在这项回顾性调查中，本文作者旨在研究新的 TXA 剂量与之前的中等剂量方案相比的疗效和安全性。

研究队列包括2020年7月至2022年6月期间在作者医院接受孤立开胸瓣膜手术或瓣膜与冠状动脉旁路移植联合手术的1978名连续患者。麻醉和手术如前所述进行。神经监测使用处理过的脑电图系统（Narcotrend）进行。 在第一组（2020 年 7 月至 2021 年 6 月）中，肝素化后给予 TXA，静脉注射 1 克，然后持续输注 200 毫克/小时，直到体外循环（CPB）结束，并在 CPB 预充液中加入 0.5 克。 在第 2 组（2021 年 7 月至 2022 年 6 月）中，在皮肤切口前不久静脉注射 1 克 TXA，同时在 CPB 预充液中加入 0.5 克。对于年龄小于 70 岁的患者，机构规定的输血阈值为血红蛋白值≤8-9 g/dL。然而，对于需要高剂量正性肌力支持或年龄在 70 岁及以上的患者，阈值则提高到≤9-10 g/dL。 本研究于2019年3月12日获得伦理委员会的批准（编号：2019-471），并于2022年进行了第三次修订（编号：2019-471-3）。免除了书面知情同意的要求。

主要疗效终点是输血患者人数。主要安全性终点是 CS 发生率。其他终点包括红细胞输注、围手术期中风、血液滤过和 30 天死亡率。

由于是非随机分组，本文作者采用了匹配倾向评分（PS）分析来评估治疗效果。 本文为每位患者估算了倾向得分。对每位患者的PS进行了评估。在建立 PS 时，本文使用了以研究组为二元因变量的多变量逻辑回归模型。该模型包括【表 1】 中的所有基线协变量。协变量的平衡采用标准化平均差进行评估。为了比较连续和分类的围手术期结果数据，分别采用了曼-惠特尼 U 检验和Fisher精确检验。 临床结果数据以相对风险 (RR) 和 95% 置信区间 (CI) 表示。 由于有两个主要终点，本文作者对多重测试进行了调整，并将 P 值小于 0.025 而不是 0.05 视为具有统计学意义。本文作者使用 IBM SPSS 统计 24 版进行了所有分析。

在 1,978 例患者中，有 873 对患者进行了 PS 匹配（【表 1】）。在PS匹配组中，术前协变量的所有标准化差异均小于10%。 在第 1 组和第 2 组中，TXA 剂量的中位数（第 25 个百分位数和第 75 个百分位数）分别为 24（21-28）毫克/千克体重和 19（16-21）毫克/千克体重（P < 0.001）。 在第 1 组和第 2 组中，输血患者的比例分别为 74.5% 和 66.0%，第 2 组与第 1 组相比，RR（95% CI）为 1.13（1.06-1.12；P <0.001）。 第二组输注的红细胞数量也明显高于第一组（【表 2】）。 两组在再次手术风险方面无明显差异。 两组患者的其他临床结果，如CS、中风、血液滤过和30天死亡率也相似（【表2】）。 在中度 TXA 组的 33 名术后癫痫发作患者和低剂量 TXA 组的 36 名癫痫发作患者中，分别有 9.1%（n = 3）和 25%（n = 9）的患者合并中风（p = 0.12）。

在主要疗效和安全性终点方面，新的给药方案导致输血患者人数显著增加，但 CS 风险并未降低。第 2 组输注的红细胞数量也明显高于第 1 组，而其他重要临床终点在各组之间相似。

在之前的一项大型调查中，对接受瓣膜性心脏手术的患者使用中等剂量 TXA 方案，与低剂量相比，累积 TXA 剂量大于 25 毫克/千克体重的 CS 风险增加了两倍。看到这一点，提议的 20 毫克 / 千克体重剂量被认为是降低 CS 风险并保持药物疗效的现实选择。

在肾功能没有严重受损的患者中，TXA 的消除半衰期约为 2 小时。在 1 克的剂量输注后，10 至 15 毫克/升的目标浓度可维持 1.5 至 3 小时。脑脊液中 TXA 的峰值浓度在血浆浓度达到峰值后约 1 至 6 小时达到，其下降动力学几乎与血清药物浓度相当。丙泊酚镇静能有效抑制氨甲环酸（TXA）引起的惊厥（CS），但在停止输注后，脑部药物浓度迅速下降。鉴于这些药代动力学数据，本文作者假定通过在皮肤切口处给予大剂量 TXA，并在 CPB 预充液中加入 0.5 克 TXA，有效 TXA 浓度将从手术开始一直维持到 CPB 结束，从而保持药物疗效。不过，本文也考虑到在术后丙泊酚镇静停止前，脑液中的峰值浓度会大幅下降，从而降低发生 CS 事件的风险。 结果对本文作者的假设提出了质疑，因为在方案改变后CS 发生率仍然很高。 相比之下，输注红细胞的患者人数（74.5% 对 66%）更多，这显然具有重要的临床意义，必须将其视为新方案疗效下降的一个有力指标。 值得注意的是，出现癫痫发作和中风的患者人数较少，且组间差异不大。

根据上述Meta分析，单次 20 毫克/千克体重 TXA 大剂量给药的替代方案是低剂量 TXA 方案，即 10 毫克/千克体重大剂量给药，随后以 1 毫克 / 千克 / 小时的速度输注。然而，这种方案仅被建议用于出血风险低的患者。中国最近进行的一项大型随机对照试验结果显示，85% 的开胸手术患者，高剂量（30 毫克/千克体重栓剂，16 毫克/千克/小时输注，2 毫克/千克体重；计算剂量：99 毫克/千克体重）和低剂量 TXA 方案（10 毫克/千克体重栓剂，2 毫克/千克/小时输注，1 毫克/千克体重；计算剂量：19 毫克/千克体重）之间的差异不大。在主要疗效终点，即 30 天死亡率、CS、血栓事件或肾功能障碍的复合终点方面，未观察到组间差异。然而，在该研究中，患者的平均年龄仅为 53 岁。由于年龄在 TXA 相关性癫痫发作中起着重要作用，因此不能简单地将结果应用到本文平均年龄为 65 岁的患者群体中。

本文的研究因其回顾性而受到限制。 此外，在本文方案中，非严格基于体重的剂量可能会导致约 25% 体重非常低或非常高的患者的效果被稀释。不过，欧洲药品管理局（EMA）也推荐使用非基于体重的 TXA 剂量概念，这也是严重创伤或产后出血等重要 TXA 适应症的标准做法。本文研究的一个优势是在相对较短的时间内招募了各组患者，因此有可能减少即使是中度结构变化带来的干扰。

总之，本文的数据表明，在术前给予约 20 毫克/千克体重的低剂量 TXA 单次推注方案会显著降低药物的临床疗效，而 CS 发生率所反映的安全性并没有得到改善。 因此，瓣膜心脏手术中 TXA 的最佳剂量有待进一步确定。

本文对于心脏瓣膜手术中使用TXA的剂量及方法进行了一项对照研究，发现新的给药方案并不能提高临床疗效，因此，瓣膜心脏手术中 TXA 的最佳剂量有待进一步确定。