正常压力脑积水（NPH）于 1965 年由Hakim和Adams首次报道。此后，多项流行病学研究相继开展，目前估计60岁以上人群中特发性正常压力脑积水（idiopathic NPH, iNPH）的发病率为 0.3%~3%。该病发病率随年龄增长而升高，多数患者确诊时已超过65岁。iNPH的病因尚存争议，相关研究已探讨过血管因素、生物力学因素、炎症因素及代谢因素等。有研究强调iNPH的发生可能与遗传易感性相关，但尚未明确具体相关基因。临床上，iNPH表现为典型的“哈基姆三联征（Hakim's triad）”，即步态障碍、痴呆和尿失禁，常伴有脑室扩大。但仅半数患者会出现完整的三联征症状，多数患者以步态障碍为首发症状，后续逐渐出现痴呆。通过脑室-腹腔分流术进行充分手术治疗后，该综合征的临床表现具有潜在可逆性，60%~80% 的患者术后预后良好。

克兰费尔特综合征（Klinefelter's syndrome, KS）于 1942 年由Harry Klinefelter首次报道，是男性中最常见的染色体畸变疾病，核型为 47，XXY，发病率约为每 10 万人中有 150 例。所有 KS 患者均存在促性腺激素性性腺功能减退、男性乳房发育、学习困难及不育症，同时还可能出现认知功能异常，包括言语记忆、非言语记忆及执行功能受损。尽管已有研究报道唐氏综合征等染色体疾病与 iNPH 存在相关性，但目前文献中尚未探讨过iNPH与 KS 之间的直接关联。本文首次报道1例 KS合并iNPH并经手术成功治疗的病例，并对相关文献及临床意义进行探讨。

病例介绍

1 例 62 岁男性患者，经基因检测确诊为KS，因 “宽基底、小步幅步态障碍1年，伴反复跌倒” 就诊。患者青春期时因睾酮缺乏确诊 KS，此后逐渐出现进行性认知功能损害，导致日常生活活动严重受限。脑部磁共振（MR）检查显示脑室扩大，埃文斯指数（Evans' index）为 0.35。神经系统查体提示躯干共济失调、小步幅步态；经简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MOCA）及额叶功能评估量表（FAB）检测，存在中度认知功能损害；伴尿失禁。双上肢及双下肢肌力均正常。患者随后进行腰椎灌注试验以评估颅内顺应性（IE）。IE 病理性增高（>0.25）是手术预后良好的强预测指标，本例患者IE值为 0.32。结合上述检查结果，患者进行了脑室腹腔分流术治疗，术中植入可调节压力泵，初始开启压力设定为 14cm H₂O。术后 1 天行头颅计算机断层扫描（CT）检查，显示脑室系统体积初步缩小。患者出院后进一步康复治疗。术后1个月时，患者共济失调症状显著改善，可辅助行走。随访 1 年时，其步态功能及认知表现仍维持明显改善。

图1：术前头颅磁共振轴位及冠状位图像。

图2：术后头颅计算机断层扫描图像。

讨论

NPH虽非KS的特征性诊断标志，但部分KS患者可能合并该病症。KS患者合并脑室扩大的首次报道可追溯至1978年 Boltshauser的研究。在这项关于KS相关神经系统疾病的综述中，研究者报道了1例30岁男性KS患者，其临床表现为双侧视神经乳头水肿，确诊为良性颅内高压后，经激素治疗症状缓解；另 1 例23岁KS患者因头痛就诊，气脑造影检查提示中度脑室扩大，行脑室-心房分流术后症状迅速改善。

上述病例虽未完全符合当前iNPH的临床诊断标准，但均提示 KS与脑脊液循环障碍可能存在关联，而这一关联性尚未在现有文献中得到系统报道。另一方面，KS已知与癫痫、神经元退行性疾病等神经系统疾病相关，表明该染色体异常可能与脑部生理功能的多个方面存在潜在联系。

KS 患者的iNPH临床特征易被误诊，或被误认为是 KS 本身的症状表现，主要原因如下：1.认知功能障碍（涉及记忆与执行功能）在成年 KS 患者中较为常见，且易被低估；2.年龄因素易造成诊断干扰 ——iNPH 多见于 65 岁以上人群，而 KS 患者的认知及精神症状多在较年轻时期显现，可能导致 iNPH 的诊断延迟。本例患者在 61 岁时已出现认知功能损害表现。

目前，尚未有研究明确报道KS患者脑脊液循环功能解剖学的具体异常，但有一项研究发现，KS患者的脑室容积与言语加工速度、言语执行功能呈负相关，同时与非言语加工速度也呈负相关。这些研究结果虽未聚焦于iNPH，但为 KS与 iNPH 的关联性假说提供了重要支持，推动了该领域的研究进展。

近年来，临床及神经影像学研究提出了“KS 大脑的神经解剖 / 神经生理特异性” 概念，其特征包括岛叶、前额叶及中央前回皮质的皮质层厚度存在差异。此类结构改变除了具有相应的功能关联外，还可能对iNPH诊断的影像学“分期”产生显著影响，进而可能减少潜在的误诊概率，值得进一步深入研究。

关于脑积水与KS之间发病机制上的关联性，还可从脑积水病理生理学机制进行推测。生理状态下，脑脊液可通过机械转运和主动转运两种方式，经蛛网膜颗粒直接流入硬脑膜静脉窦。这一过程的分子机制依赖多类关键物质与细胞结构的完整性，具体包括：钙黏蛋白、MDPZ 蛋白、连接蛋白、闭合蛋白及连接黏附分子等一众紧密连接 / 黏附连接 / 缝隙连接家族蛋白；室管膜细胞及其纤毛的分子与细胞层面完整性；此外，当然还离不开血管内皮的完整性--- 已有研究表明 KS 患者存在特异性的血管内皮功能损伤。而血管内皮功能异常，或许正是导致脑脊液经蛛网膜颗粒回流不畅的原因之一。此外，绝大多数紧密连接、黏附连接及缝隙连接相关蛋白的编码基因并不位于X染色体上，而是分布在 4 号、9 号、17 号、18 号等常染色体上。但 KS 患者的染色体异常所产生的转录产物，仍可能对这些基因的功能造成直接或间接的损伤。

此前研究已得出具有重要参考价值的结论：人类 X 染色体上的 L1 细胞黏附分子（L1CAM）基因功能缺失，与9号染色体上 MDPZ 结构域功能异常一样，均可能引发先天性脑积水。这两种基因层面的异常会导致细胞间黏附功能缺陷，进而造成室管膜细胞脱落，并诱发反应性星形胶质细胞增生，而这些病理改变或许与脑脊液回流障碍存在关联。

综上，尽管目前尚未有确凿无疑的直接证据证实 KS 与iNPH存在发病机制上的直接关联，但推测这两种疾病之间可能存在临床关联性，且该关联性在当前很可能被低估。值得注意的是，已有研究证实，KS 男性患者因自身存在的生理与心理异常，其社交关系建立及社会独立能力均会受到影响。而 iNPH 作为一种可逆转的认知功能衰退及神经功能异常病症，若能在 KS 患者中及时识别并展开针对性治疗，不仅可改善患者的病情，还能显著提升其社会生活质量。

结论

KS是男性中最常见的染色体异常疾病。除不育症状外，该病症还可表现为认知功能障碍与神经功能异常。当KS患者出现上述类似症状时，即便发病年龄低于iNPH的常见患病年龄，也需高度怀疑该合并症的可能，并开展针对性诊断检查。事实上，对iNPH的治疗，有望改善此类患者的生活质量。