发展高效的、高选择性的反应是有机化学家孜孜以求的目标。传统的合成化学依赖于官能团的转化，如果可以实现C-H键的直接官能化，将避免化合物官能化的步骤，提高有机合成效率。

交叉脱氢偶联（cross-dehygronation coupling，CDC）是2003年李朝军教授提出的概念，即通过不同底物中的C-H键的活化在氧化条件下进行交叉偶联反应构建C-C键，实现C-H键的直接官能化（图 1a）。通常利用氧化条件形成四级铵或氧鎓离子中间体，再发生亲核试剂的进攻连接两个底物（图 1b, c）。大多数醇类底物都是经历自由基中间体进行反应，而酮中间体实现的反应还鲜有报道。

图1｜研究背景

Jiang课题组基于CDC反应历程，设想以酮作为反应的中间体，并报道了通过串联的氧化-Henry反应实现α-芳基羟基酸酯与硝基甲烷的交叉脱氢偶联，丰富了CDC反应的内涵（图 2）。

图2｜本章工作

首先，作者对反应条件进行了优化。此前李朝军课题组在相关工作（Li, Z.; Li, C.-J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3672）中报道了CuO-TBHP氧化体系实现的交叉脱氢偶联，作者也应用这一体系进行了尝试。令人欣喜的是，在α-芳基羟基酸酯与硝基甲烷的反应中，该氧化体系同样表现出了活性。随后一系列对催化剂、氧化剂以及碱的筛选表明上述条件即是最优条件。对照实验证实了碱及溶剂量硝基甲烷的必要性（图 3）。

图3｜反应条件的探索

在掌握反应的最佳条件后，作者进行了底物适用范围的探索。就α-芳基羟基酸酯而言，体系对芳基上的取代基兼容性较好，但由于位阻敏感性，芳基邻位取代的底物无法实现该转化。此外，α-烷基羟基酸酯未表现出反应活性，易被氧化的底物例如伯醇2p，三氟苯乙醇2n等也不能进行反应（图 4）。

图4｜底物范围的研究

作者尝试了克级规模的制备，反应的产率有所下降，在实际应用中还需要对反应条件进行调整（图 5）。

图5｜克级规模实验

为了确证氧化-Henry的反应历程，作者进行了两个机理实验。实验（a）表明底物能够在CuO-TBHP的氧化条件下转化为酮；实验（b）表明了该酮与硝基甲烷发生缩合的反应性。结合两个实验，可以推测反应经过了α-酮酸酯中间体。然而反应中只需催化量的CuO即可实现氧化步骤，该过程的具体机理还尚不明确（图 6）。

图6｜反应的机理研究

交叉脱氢偶联反应实现了更高的原子经济性和步骤经济性，为直接利用简单原料进行复杂反应提供了新的思路与手段。Jiang课题组发展的新型铜催化交叉脱氢偶联为β-硝基-α-羟基酸酯的合成提供了可行的途径，拓宽了CDC领域的范围，激励化学家进一步探索Cu-TBHP氧化体系实现C-H活化的应用的可能。同时，这一方法学本身也具备优化的空间，例如底物的空间需求限制了其普适性，反应效率也难以满足有机合成的需要，期待通过反应体系的调整实现氧化- Henry反应的高效串联。

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