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全球结节性硬化症关爱日 2020-05-15

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2020年5月15日,是第9个“全球结节性硬化症关爱日”。该纪念日于2012年由美国结节性硬化症联盟(Tuberous Sclerosis Alliance)和世界各地的结节性硬化症患者组织、基金会、医生和研究人员等发起,以此呼吁全世界的人们携手共同关注结节性硬化症患者群体。


结节性硬化症是一种并不罕见的罕见病


结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex,TSC) 于1862年由von Recklinghausen首次报道。

TSC由两种基因TSC1和TSC2中的任一种突变引起,这两种基因分别编码蛋白质hamartin和tuberin。这些蛋白质作为肿瘤生长抑制剂,调节细胞增殖和分化。

TSC发生在所有种族和族裔群体以及两性中,人群患病率为1/(6 000~10 000)。尽管仍然被认为是一种罕见疾病,但与许多其它遗传性疾病相比,TSC并不罕见,全世界至少有100万患者。

TSC可累及全身多个器官,临床表现复杂。可导致非癌性肿瘤在大脑和其他重要器官如肾脏,心脏,肝脏,眼睛,肺和皮肤中生长。 症状可能包括癫痫发作,智力残疾,发育迟缓,行为问题,皮肤异常以及肺和肾脏疾病。

TSC一直缺乏特异性治疗,预后不良。近年明确了其致病性基因突变,揭示了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路过度激活在TSC发病中的特异性意义,从而发现了可能逆转甚至治愈本病的靶点。


TSC累积全身多个器官

皮肤 >

皮肤损害是TSC最常见也最容易被发现的特征,包括色素缺失斑、面部血管纤维瘤、指 (趾)甲纤维瘤、鲨鱼皮斑、Confetti 皮损。上述改变随年龄增长逐渐出现。

90%的患儿在出生时即可发现皮肤色素脱失斑,与周围皮肤界限清楚,呈椭圆形、柳叶状或其他形状。血管纤维瘤为其特征性体征,具有诊断价值,见于70%-80%的患者,一般4~10岁后出现并逐渐增多,呈红褐色或与皮肤色泽相近、隆起,呈丘疹状或融合成小斑块状,表面光滑,无渗出或分泌物;一般首先见于鼻两旁,常逐渐增多,波及整个面部,甚至躯干;以往被误称为皮脂腺瘤,实际病变结构是血管及结缔组织。

指(趾)甲纤维瘤位于指(趾)甲周和(或)甲下,为一小块条状或不规则的小结节,发生率为15%~20%,女孩较多见,多发的指(趾)甲纤维瘤对本病有诊断价值,但青春期前较少见到。年长儿可见鲨鱼皮样斑,青春期后发生率20%~30%,常见于躯干两侧或背部,稍隆起,边界不规则,表面粗糙。少数患者出生不久即可见到前额部皮肤有稍隆起的斑块,有助于临床诊断。

神经系统 >

TSC的中枢神经系统特征性表现包括脑皮质发育不良、室管膜下结节及室管膜下巨细胞星形细胞瘤。癫痫常常是TSC患者首诊的原因之一,约 80%-90%的 TSC 患者伴有癫痫发作,且半数为药物难治性癫痫,最常见的发作类型为部分性发作,可表现为多种发作类型 。

肺淋巴管肌瘤病(LAM) >

异常平滑肌细胞广泛增殖,导致液性肿瘤(囊肿)形成,肺组织破坏。主要症状包括气短、咳嗽、胸痛,常见自发性气胸。TSC患者中LAM发生率为1%~3%,女性则高达26%~39%甚至更高,是成年女性TSC患者病死的重要原因。

肾平滑肌脂肪瘤(AML) >

约2/3的TSC患者可伴有肾脏血管平滑肌脂肪瘤,女性更常见,常为双侧,直径较大者(>4 cm)可有引发出血和肾功能不全的风险,是TSC常见的死因之一。

其它 >

TSC可累及全身多个系统。约2/3的患者有心脏横纹肌瘤,宫内或出生后不久发生,大多没有症状,部分早期可自行消退。TSC 患者还会出现眼科相关疾病如视网膜错构瘤、视网膜色素缺失斑,口腔相关疾病如牙釉质凹陷、口腔纤维瘤等 。


TSC的诊断


基因诊断标准 >

只要证实存在TSC1或TSC2的致病性突变,即可明确诊断本病,从而明确了基因诊断的特异性地位。但10%~25%的TSC患者TSC1或TSC2突变检测阴性,故基因突变检测阴性不足以排除TSC诊断,其临床特点仍是TSC的诊断条件。同时也强调,如果检测结果为其他类型的突变,且未证实为致病性,不能确定其影响TSC1/2复合体的功能,则不能作为明确诊断TSC的标准。

临床诊断标准 >

把TSC的主要表现分为主要指标(11项)和次要指标(6项)。

主要指标包括:(1)色素脱失斑(≥3处,直径≥5 mm);(2)面部血管纤维瘤(≥3处)或头部纤维斑块;(3)指(趾)甲纤维瘤(≥2处);(4)鲨鱼皮样斑;(5)多发性视网膜错构瘤;(6)脑皮层发育不良(包括皮质结节和白质放射状移行线);(7)室管膜下结节;(8)SEGA;(9)心脏横纹肌瘤;(10)LAM(如果和血管平滑肌脂肪瘤同时存在,则合并为1项主要指标);(11)AML(≥2处)。

次要指标包括:(1)“斑斓”皮损;(2)牙釉质点状凹陷(>3处);(3)口内纤维瘤(≥2处);(4)视网膜色素脱失斑;(5)多发性肾囊肿;(6)非肾性错构瘤。

诊断简化为2层,更便于临床应用:(1)确定诊断:至少满足2项主要指标或1项主要指标加2项次要指标;(2)可能诊断:满足1项主要指标或2项次要指标。


TSC的治疗


一般治疗:TSC缺乏特效治疗方法,重在遗传咨询及早期发现可治疗的症候或并发症。针对癫痫,可根据年龄及发作类型选用不同的抗癫痫药物。促肾上腺皮质激素(ACTH)可作为二线治疗方案。生酮饮食也可治疗本病的癫痫发作。脑部病变常为多发性,外科手术一般难以根治。如果肿瘤引起明显占位或梗阻性脑积水,则需手术切除。近年来,随着功能神经外科治疗理念和定位技术的进步,TSC所致的难治性癫痫病例手术治疗成功的报道越来越多,成为一个重要的治疗措施。

mTOR抑制剂:主要包括传统的雷帕霉素及新一代的依维莫司,是TSC特异性的治疗药物。


TSC患者未来可期


TSC是少见的多系统疾病,大多呈现为隐匿发生、进行性加重的疾病过程,临床医生应重视长期随访,把握各种辅助检查的适应证,做到早诊早治。

TSC的MDT模式是患者预后得到根本改善的关键环节之一。随着对TSC临床特征和病理生理机制的深入认识,相应的诊疗措施和远期管理规范日趋完善,TSC正逐步转变为“可治之症”,TSC患者未来可期。

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参考文献 :

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2.Krueger DA, Northrup H. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference [J]. Pediatr Neurol, 2013, 49: 255-265

3.Fleury P, de Groot WP, Delleman JW, et al. Tuberous sclerosis: the incidence of sporadic cases versus familial cases[J]. Brain Dev, 1980, 2: 107-117

4.Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis[J]. Ann N Y Acad Sci, 1991, 615: 125-127

5..Rosser T, Panigrahy A, McClintock W. The diverse clinical manifestations of tuberous sclerosis complex: a review [J]. Semin Pediatr Neurol, 2006, 13: 27-36

6.Chu-Shore CJ, Major P, Camposano S, et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex [J]. Epilepsia, 2010, 51: 1236- 1241 


作者:外科小姐姐Camille

首都医科大学 临床医学专业

本文作者,独家供稿。


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