全球结节性硬化症关爱日 - Thieme Publisher China

全球结节性硬化症关爱日 2020-05-15

2020年5月15日，是第9个“全球结节性硬化症关爱日”。该纪念日于2012年由美国结节性硬化症联盟（Tuberous Sclerosis Alliance）和世界各地的结节性硬化症患者组织、基金会、医生和研究人员等发起，以此呼吁全世界的人们携手共同关注结节性硬化症患者群体。

结节性硬化症是一种并不罕见的罕见病

结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex，TSC) 于1862年由von Recklinghausen首次报道。

TSC由两种基因TSC1和TSC2中的任一种突变引起，这两种基因分别编码蛋白质hamartin和tuberin。这些蛋白质作为肿瘤生长抑制剂，调节细胞增殖和分化。

TSC发生在所有种族和族裔群体以及两性中，人群患病率为1／(6 000～10 000)。尽管仍然被认为是一种罕见疾病，但与许多其它遗传性疾病相比，TSC并不罕见，全世界至少有100万患者。

TSC可累及全身多个器官，临床表现复杂。可导致非癌性肿瘤在大脑和其他重要器官如肾脏，心脏，肝脏，眼睛，肺和皮肤中生长。症状可能包括癫痫发作，智力残疾，发育迟缓，行为问题，皮肤异常以及肺和肾脏疾病。

TSC一直缺乏特异性治疗，预后不良。近年明确了其致病性基因突变，揭示了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路过度激活在TSC发病中的特异性意义，从而发现了可能逆转甚至治愈本病的靶点。

TSC累积全身多个器官

皮肤 >

皮肤损害是TSC最常见也最容易被发现的特征，包括色素缺失斑、面部血管纤维瘤、指 (趾)甲纤维瘤、鲨鱼皮斑、Confetti 皮损。上述改变随年龄增长逐渐出现。

90％的患儿在出生时即可发现皮肤色素脱失斑，与周围皮肤界限清楚，呈椭圆形、柳叶状或其他形状。血管纤维瘤为其特征性体征，具有诊断价值，见于70％-80％的患者，一般4～10岁后出现并逐渐增多，呈红褐色或与皮肤色泽相近、隆起，呈丘疹状或融合成小斑块状，表面光滑，无渗出或分泌物；一般首先见于鼻两旁，常逐渐增多，波及整个面部，甚至躯干；以往被误称为皮脂腺瘤，实际病变结构是血管及结缔组织。

指(趾)甲纤维瘤位于指(趾)甲周和(或)甲下，为一小块条状或不规则的小结节，发生率为15％～20％，女孩较多见，多发的指(趾)甲纤维瘤对本病有诊断价值，但青春期前较少见到。年长儿可见鲨鱼皮样斑，青春期后发生率20％～30％，常见于躯干两侧或背部，稍隆起，边界不规则，表面粗糙。少数患者出生不久即可见到前额部皮肤有稍隆起的斑块，有助于临床诊断。

神经系统 >

TSC的中枢神经系统特征性表现包括脑皮质发育不良、室管膜下结节及室管膜下巨细胞星形细胞瘤。癫痫常常是TSC患者首诊的原因之一，约 80%-90%的 TSC 患者伴有癫痫发作，且半数为药物难治性癫痫，最常见的发作类型为部分性发作，可表现为多种发作类型。

肺淋巴管肌瘤病(LAM) >

异常平滑肌细胞广泛增殖，导致液性肿瘤(囊肿)形成，肺组织破坏。主要症状包括气短、咳嗽、胸痛，常见自发性气胸。TSC患者中LAM发生率为1％～3％，女性则高达26％～39％甚至更高，是成年女性TSC患者病死的重要原因。

肾平滑肌脂肪瘤(AML) >

约2/3的TSC患者可伴有肾脏血管平滑肌脂肪瘤，女性更常见，常为双侧，直径较大者(>4 cm)可有引发出血和肾功能不全的风险，是TSC常见的死因之一。

其它 >

TSC可累及全身多个系统。约2／3的患者有心脏横纹肌瘤，宫内或出生后不久发生，大多没有症状，部分早期可自行消退。TSC 患者还会出现眼科相关疾病如视网膜错构瘤、视网膜色素缺失斑，口腔相关疾病如牙釉质凹陷、口腔纤维瘤等。

TSC的诊断

基因诊断标准 >

只要证实存在TSC1或TSC2的致病性突变，即可明确诊断本病，从而明确了基因诊断的特异性地位。但10％～25％的TSC患者TSC1或TSC2突变检测阴性，故基因突变检测阴性不足以排除TSC诊断，其临床特点仍是TSC的诊断条件。同时也强调，如果检测结果为其他类型的突变，且未证实为致病性，不能确定其影响TSC1／2复合体的功能，则不能作为明确诊断TSC的标准。

临床诊断标准 >

把TSC的主要表现分为主要指标(11项)和次要指标(6项)。

主要指标包括：(1)色素脱失斑(≥3处，直径≥5 mm)；(2)面部血管纤维瘤(≥3处)或头部纤维斑块；(3)指(趾)甲纤维瘤(≥2处)；(4)鲨鱼皮样斑；(5)多发性视网膜错构瘤；(6)脑皮层发育不良(包括皮质结节和白质放射状移行线)；(7)室管膜下结节；(8)SEGA；(9)心脏横纹肌瘤；(10)LAM(如果和血管平滑肌脂肪瘤同时存在，则合并为1项主要指标)；(11)AML(≥2处)。

次要指标包括：(1)“斑斓”皮损；(2)牙釉质点状凹陷(>3处)；(3)口内纤维瘤(≥2处)；(4)视网膜色素脱失斑；(5)多发性肾囊肿；(6)非肾性错构瘤。

诊断简化为2层，更便于临床应用：(1)确定诊断：至少满足2项主要指标或1项主要指标加2项次要指标；(2)可能诊断：满足1项主要指标或2项次要指标。

TSC的治疗

一般治疗：TSC缺乏特效治疗方法，重在遗传咨询及早期发现可治疗的症候或并发症。针对癫痫,可根据年龄及发作类型选用不同的抗癫痫药物。促肾上腺皮质激素(ACTH)可作为二线治疗方案。生酮饮食也可治疗本病的癫痫发作。脑部病变常为多发性，外科手术一般难以根治。如果肿瘤引起明显占位或梗阻性脑积水，则需手术切除。近年来，随着功能神经外科治疗理念和定位技术的进步，TSC所致的难治性癫痫病例手术治疗成功的报道越来越多，成为一个重要的治疗措施。

mTOR抑制剂：主要包括传统的雷帕霉素及新一代的依维莫司，是TSC特异性的治疗药物。

TSC患者未来可期

TSC是少见的多系统疾病，大多呈现为隐匿发生、进行性加重的疾病过程，临床医生应重视长期随访，把握各种辅助检查的适应证，做到早诊早治。

TSC的MDT模式是患者预后得到根本改善的关键环节之一。随着对TSC临床特征和病理生理机制的深入认识，相应的诊疗措施和远期管理规范日趋完善，TSC正逐步转变为“可治之症”，TSC患者未来可期。

参考文献 :

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6.Chu-Shore CJ, Major P, Camposano S, et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex [J]. Epilepsia, 2010, 51: 1236- 1241

作者：外科小姐姐Camille

首都医科大学临床医学专业

本文作者，独家供稿。

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