多形性胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。尽管有先进的诊断技术和多学科治疗，通常包括最大限度的肿瘤切除、放疗(RT)和全身化疗、肿瘤电场疗法(TTF)、临床试验和对症支持治疗，但大多数患者仍有肿瘤进展，且死亡率高。尽管采用了综合治疗，但大多数临床研究报告的中位总生存期(OS)仅为14.6-16.7个月，2年生存率为26%-33%。Stupp等最近的临床试验报告，与替莫唑胺(TMZ)单独维持治疗组的16.0个月相比，在替莫唑胺维持治疗的基础上加用TTF可将中位OS改善至20.9个月。

肿瘤异质性和对治疗的固有或获得性耐药是胶质母细胞瘤开发有效治疗方法的最大挑战。80%以上的复发灶位于切除部位附近。尽管进行了大量的临床试验，但由于缺乏适当的对照组、选择偏差、样本量小和疾病异质性，有效疗法的鉴定复杂。大多数治疗方法并不能根除所有肿瘤细胞，这是复发率高的主要原因。考虑到疾病的扩散性，手术往往是不够的。放射治疗可以在一定比例的患者中实现局部肿瘤控制，但由于神经毒性累积的危害，这种方法并不总是可行的。化疗也有很大的局限性；由于大多数药物不能穿过血脑屏障，对肿瘤细胞的渗透是有限的。治疗方案需要仔细权衡，考虑肿瘤大小和位置、既往治疗、年龄、卡诺夫斯基表现评分（KPS）、复发特点及预后因素等。此综述的目的是评估目前应用于复发性GBM（rGBM）患者的治疗策略，以更好地了解其潜在益处和最佳方法。

GBM是最常见的原发性恶性脑肿瘤。总体而言，该病患者预后较差，中位生存期不到2年。尽管按照标准治疗方案进行了治疗，但肿瘤仍会复发。尽管最近对分子异质性、肿瘤表型和肿瘤微环境的研究取得了进展，为靶向治疗提供了潜在靶点，但rGBM的治疗仍具有挑战性。肿瘤复发时的治疗选择有限，包括再次手术、再次放疗、全身化疗、免疫治疗、分子靶向治疗、TTF和对症支持治疗等。

二次手术治疗

对于rGBM患者，应考虑再次手术治疗。在可行的情况下，手术切除与OS改善相关。复发后再次手术的决策应个体化，因为它与较高的发病率和死亡率相关。再次手术的目标应该是缓解占位效应，达到安全的最大切除范围（EOR），从而提高生存率和辅助治疗的整体效果。应在以下情况下考虑手术:(1)当肿瘤切除能降低颅高压时;(2)患者功能状态较好时;(3)可以合理地改善病人的生活质量;(4) 不会引起显著的新的神经功能缺损，从而妨碍进一步的辅助治疗时;(5)增强影像学检查显示肿瘤组织可以切除时;(6)局灶性且未累及脑功能区、深部结构或双侧半球时。术中神经电生理监测(IONM)和唤醒开颅手术有助于最大限度地提高位于脑功能区rGBM的EOR，并最大限度地减少术后神经功能缺损。

再次手术的EOR也存在争议。大多数既往研究观察到EOR与再次手术临床结局有关。功能区受累通常限制这一目标的实现，并且与较短的总生存期相关。相反，在其他研究中，生存分析显示肿瘤全切除(11例)或部分切除(22例)的患者之间没有显著差异(Breslow检验，p=0.20;Log-rank检验，p=0.27;中位OS分别为10个月[95%可信区间(95% CI): 1-20个月]和9个月[95% CI: 4-14个月]。68%的患者实现了肿瘤影像学的完全切除，在多变量分析中发现，肿瘤全切是术后生存的独立预测因素。再次手术的另一个益处是可以使用卡莫司汀 (Gliadel)进行病灶内化疗。

放射治疗

放疗可作为rGBM挽救治疗的另一选择。由于毒性损伤风险，放射治疗通常存在争议。用于一线治疗以降低术野内复发风险的高剂量放疗(约60 Gy)通常限制了再次全剂量放疗的使用。但是，在局部复发后，再次放疗已被证明是有价值的。较新的治疗技术能够更精确地将放疗定位到靶点，而不会超过周围正常结构的公差范围。SRS可以向肿瘤递送单次高剂量辐射，并且可以保护周围的正常组织。既往研究中，rGBM中使用13至18Gy的SRS剂量再次照射后，中位OS为10.2个月（范围：7-12个月），放射性坏死发生率为16.6%（范围：0-24.4%）。因此，与具有中等放射性坏死风险的对照组相比，SRS的使用提高了小体积rGBM的生存率。与首次放射治疗相比，立体定向放射治疗（FSRT）可以减少治疗边缘和体积，并提高放射治疗的剂量。与单独使用SRS相比，潜在严重副作用更少。FSRTW的中位剂量为36 Gy（范围：22-55 Gy），中位时间间隔为11.6个月（范围：3.5-19个月），再放疗的中位OS为9.8个月（时间范围：7.5-11个月）。对rGBM放疗的回顾性研究表明，常规分割放疗（CFRT）、FSRT和SRS的中位OS没有显著差异，但与SRS相比，CFRT和FSRT的放射坏死风险显著降低。

化疗

化疗是rGBM患者的另一种治疗选择。硝基脲类化合物是烷基化剂，其特点是具有高亲脂性，使其能够穿过血脑屏障。长春新碱是一种相对较大（分子量约825Da）的脂溶性普通生物碱。动脉内给药时长春新碱对脑肿瘤的渗透性也很低。基于低血脑屏障转运和不同的临床试验结果，TMZ的到来减少了长春新碱（也包括普鲁卡因、洛莫司汀和长春新汀[PCV]方案）的使用。洛莫司汀是一种脂溶性烷基化剂。它能很好地渗透到血脑屏障中，这使它成为固有脑肿瘤化疗的合理替代用药。在TMZ预处理的rGBM患者中，在不同的I/II期试验中评估了硝基脲类化合物。亚硝基脲化合物在临床耐受剂量下的疗效是具有可比性的；但并发症，尤其是肺纤维化，可能与卡莫司汀相比更常见。两项回顾性研究评估了rGBM患者中PCV方案。这两项研究报告了类似的疗效结果：PFS-6为30%至38%，OS为7.6至7.9个月，26%的患者具有3/4级血液学毒性。严重的血液毒性问题和更有效的药物的可用性使得亚硝脲的使用受限。

抗血管增殖

贝伐珠单抗（BEV）是一种具有抗血管内皮生长因子(VEGF)活性的单克隆抗体。不同的回顾性和前瞻性研究评估了BEV单药或联合其他药物(包括伊立替康、依托泊苷、替莫唑胺、卡铂、西妥昔单抗、厄洛替尼)治疗rGBM的疗效。迄今为止，这些药物中没有任何一种被证明比BEV更有效。各项研究表明，中位PFS-6为25%-42.6%，中位OS为6.5-9.2个月，影像学缓解率为25%-57%。BEV 5mg/kg组和BEV 10 mg/kg组的OS和PFS差异无统计学意义。BEV 10 mg/kg组的不良反应较多。其他抗血管生成药物包括西地尼布和阿柏西普已被评估用于治疗rGBM，其PFS-6分别为25.8和7.7%。这些药物均未达到优于BEV的疗效。

分子靶向治疗

50%的GBM患者存在EGFR扩增和过度表达，并与不良预后相关。针对特定分子靶点，特别是EGFR的治疗，已经在rGBM患者中进行了研究。在大多数试验中，rGBM患者已接受EGFR抑制剂（厄洛替尼/吉非替尼）治疗；结果令人失望（埃洛替尼的PFS为2-3个月，吉非替尼的PFS-6为13%）。吉非替尼在I/II期试验中与依维莫司联合用药，但PFS（2.6个月）与单药治疗相似。西罗莫司在一项试点研究中加入埃洛替尼，在一项rGBM患者的II期试验中加入卡铂，PFS-6分别为25%和14%。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）试验比较了埃洛替尼与TMZ或卡莫司汀在110例rGBM患者中的疗效。接受埃洛替尼治疗的患者PFS-6为12%，接受TMZ或卡莫司汀治疗的患者为24%。

免疫治疗

树突状细胞疫苗（DCV）：这是一种旨在诱导抗肿瘤免疫反应的主动免疫疗法。患者接种载有肿瘤相关抗原（TAA）的DC，DC迁移到局部淋巴结，在人类白细胞抗原（HLA）分子上呈递TAA衍生的肽，并启动抗肿瘤T细胞反应，该反应选择性地杀死肿瘤细胞并防止因免疫记忆而导致的肿瘤复发。Yao等人对41名新诊断和rGBM患者进行了一项随机II期试验，并报告DCV显著延长了中位OS（13.7个月对10.7个月）。

病毒注射治疗：这是一种特殊类型的免疫疗法，通过静脉注射或原位注射（rGBM切除后在肿瘤周围或通过立体定向引导的导管或通过对流增强递送在肿瘤内注射）。使用了两种类型的病毒载体：第一种使用感染且不复制但仍能传递抗癌基因的病毒载体，而第二种使用感染并复制的具有复制能力的病毒。在一项I期临床试验中，立体定向注射工程化单纯疱疹病毒I（HSV I；G 207）治疗rGBM患者，其平均生存期为12.8个月。但需要进行III期随机对照试验（RCT）来确定病毒治疗对rGBM的有效性。

电场治疗

两项临床试验评估了使用Novo TTF-100A设备的交变电场（AEF）对rGBM患者的影响。在第一项试验中，针对10名患者的小型试点研究，中位OS为62.2周（对照组为29.3周），PFS-6为50%（对照组为15.3%）。除了电极下的皮炎外，患者对TTF的耐受性良好。另一项III期随机多中心临床试验旨在比较NovoTTF-100A与最佳治疗标准（BSC）在237名rGBM患者（120名TTF和117名BSC）中的安全性和有效性。尽管TTF组和BSC组在OS（6.0个月对6.6个月，p=0.027）、PFS-6（21.4个月，15.1%，p=0.013）和有效率（14个月，9.6%，p=0.019）方面没有显著差异，但按照方案治疗的TTF组患者的OS和1年生存率似乎高于未接受完整治疗的患者。其他方法包括：光动力疗法（PDT）术中放疗（IORT）、激光间质热疗（LITT）、核医学热疗（NMTT）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗等。

尽管复发性胶质母细胞瘤仍然是一种死亡率较高的致命疾病，但随着临床研究及新型治疗方法的出现，一部分患者可能会从最大限度的治疗中受益。