脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常染色体隐性遗传病，由SMN1基因突变引起，导致SMN蛋白减少，影响运动神经元，尤其是脊髓前角的α运动神经元，引发神经死亡和肌肉无力。SMA分为儿童型SMA 0-3和成人型SMA 4。常见症状包括进行性肌肉无力，严重时影响活动能力、呼吸和吞咽。1型SMA儿童肌肉无力严重，影响球和呼吸系统，通常无法坐下，需药物治疗和呼吸、营养支持。新药如诺西那生治疗SMA取得突破。在Mirella Gaboli教授的研究旨在评估诺西那生联合标准护理对小儿SMA患者球功能、呼吸功能和呼吸支持需求的影响。研究纳入西班牙圣母大学医院接受诺西那生治疗的儿童SMA患者(1-3型)，从2017年3月开始至2023年6月，遵循赫尔辛基宣言原则和欧盟通用数据保护条例。

这项研究针对1-3型儿童SMA患者接受诺西那生治疗的前瞻性观察。研究收集了患者的临床信息，包括SMA类型、性别、SMN2拷贝数、脊柱侧凸情况及手术史、呼吸支持使用情况等。记录了SMA诊断和治疗开始的年龄，并通过Cobb角测量诊断脊柱侧弯。功能状态通过世界卫生组织运动里程碑评估，包括坐、独立坐和行走能力。呼吸特征根据辅助通气使用情况评估，区分有创和无创通气，并按持续时间分类。6岁以上的2/3型SMA患者进行了肺功能测试。研究还收集了吞咽困难、喂养支持需求和胃造口术的临床数据。1型SMA患者的口腔和吞咽能力通过OrSAT评估，并进行了VFSS研究。

1.基线临床特征

本研究共纳入28名儿科SMA患者，男性占多数。患者分为三组：11例1型（6例1b型和5例1c型）、12例2型和5例3型。遗传分析显示，大多数1型患者（81.8%）有两个SMN2拷贝，而大多数2型和3型患者（82.4%）有三个拷贝。

在机械通气需求方面，63.6%的1型患者需要通气，而2型和3型患者中这一比例为23.5%。1型患者中有42.9%每天需要超过16小时机械通气。1b型患者中有一例需要有创永久性通气，而3型患者不需要任何通气支持。

在功能状态方面，所有1型患者无法独立坐下，而2型和3型患者可以，3型患者还能独立行走。基线时，三组患者在脊柱侧凸患病率、脊柱手术率、使用肌肉增强干预设备（MIE）和因呼吸问题住院治疗方面无显著差异。

2.峰值功能状态演化

在研究SMA儿童患者接受诺西那生治疗后的功能改善时，记录了患者在治疗开始后6个月、12个月和24个月的峰值功能状态。6个月时，1名1b型和3名1c型患者能独立坐着，2名2型患者能独立行走。12个月后，2例1b型和3例2型患者功能改善。到24个月时，3名1b型患者能独立坐下。研究期间，3型患者功能状态未变。

3.功能状态增益相关参数

研究显示，在接受诺西那生治疗后，SMA儿童患者的功能状态显著改善。调整了诊断和治疗间隔时间后，6个月时功能改善的几率提高了2.30倍，12个月时3.93倍，24个月时4.64倍。同时，诊断与治疗间隔时间对功能改善也有显著影响，几率比为1.02倍。

考虑首次使用诺西那生的年龄，6个月时功能改善的几率提高了1.63倍，12个月时2.49倍，24个月时2.80倍，这些改善同样具有统计学意义。首次给药年龄的比值比为1.02倍，说明年龄对功能状态改善也有显著影响。

4.呼吸进化

在这项研究中，对2型和3型脊髓性肌萎缩症(SMA)患者的肺功能进行了评估。结果显示，2型患者在两年的研究期间，其用力肺活量(FVC)和一秒用力呼气容积(FEV1)的z评分均有所改善，表明肺功能有所增强。相比之下，3型患者的FVC和FEV1值在研究期间保持稳定，没有显著变化。

此外，研究还发现1c型患者使用肌肉增强干预设备(MIE)的情况有所增加。在机械通气需求方面，1b型和1c型患者相比2型和3型患者有更高的需求，尤其是1b型患者需要长时间通气的比例较高。

5.球功能演变

在随访期间，SMA 1c型患者保持了口服进食能力，而1b型患者的这一能力逐渐下降。6个月时，大多数1c型患者能口服进食，但到12个月时，1b型患者已无法口服进食。最年长的1c型患者需要额外喂养支持，而所有1b型患者在研究结束时依赖喂养支持。

12和24个月时，所有1b型患者接受了胃造口术，仅最年长的1c型患者需要。通过vfss评估的患者中，1b型患者有严重吞咽困难，建议改变喂养方式；1c型患者吞咽困难较轻或中度，建议继续口服喂养，并根据情况调整食物质地。

基线时，1b型患者在OrSAT量表上的严重损害发生率高于1c型，24个月内有所恶化，所有类型的患者在12个月和24个月时均表现出严重受损。

6.脊柱侧弯

在随访期间，1b型和2型患者脊髓性肌萎缩症(SMA)患者的脊柱侧凸发生率显著增加。此外，1例1c型患者接受了脊柱侧凸手术，其他组别没有变化。

7.安全性

在研究中，两名1c型脊髓性肌萎缩症(SMA)患者在治疗36个月和48个月后因药物管理挑战和有限益处停止治疗，均患有严重脊柱侧凸。其中一人在治疗前接受脊柱手术，另一人在治疗后48个月和11个月接受手术。另外，一名1b型患者在7个月时因严重症状性脑积水接受了手术。研究期间没有报告其他不良事件或死亡。

这是西班牙首次发布关于儿童SMA患者的真实世界数据，包括1型、2型和3型患者的运动、呼吸和球功能研究。研究发现男性患者较多，与西班牙成年SMA患者的研究结果不同。在诺西那生治疗期间，功能能力主要呈上升趋势，尤其在1型患者中更明显。早期治疗与功能状态改善相关，而延迟治疗可能效果不佳。

1型患者中有较多患者需要通气支持，特别是1b型患者比1c型患者需要更多呼吸辅助。研究期间，永久通气需求减少，某些1c型患者不需要呼吸辅助。3型患者在肺功能测试中无变化，而2型患者在24个月前有所改善。1b型患者在多个方面比1c型患者有更多困难。诺西那生治疗24个月后，1b型患者口服喂养能力下降，而1c型患者保持稳定。这强调了专门干预措施对提高这些儿童生活质量的重要性。

诺西那生的鞘内给药方法值得关注，其在所有神经肌肉连接处达到必要浓度的能力尚未得到证实，可能是某些患者症状未解决的原因。研究期间没有报告死亡，与诺西那生治疗前的情况不同。

总之，本研究提供了关于小儿SMA患者临床病史和诺西那生治疗经验的有价值见解。研究结果表明，诺西那生是治疗早发性SMA的有效方法，可提高1型患者的生存率，改善2型患者的肺功能，并减少最严重表型患者对呼吸支持和永久通气的需求。然而，球和呼吸功能的改善并不总是等同于运动功能的改善，因此需要密切监测。未来的研究应基于这些见解，提供更明确的长期结果和改进治疗方法。