↓ 神经外科专题丨111

脊索瘤（SBC）是一种生长缓慢的肿瘤，起源于脊索的胚胎残余物，具有局部破坏性，复发率高。首选治疗通常是最大程度的安全切除，并同时辅助放疗。在脊索瘤中约32%-42%位于颅底，其大多数的生物学行为显示低度恶性，并且对化疗不敏感。迄今为止，手术切除和术后放疗仍然是主要的治疗选择。然而，SBC在其生长过程中会导致骨质的破坏和侵袭，导致无法彻底切除，加之对放射治疗具有抵抗性，导致目前的标准治疗效果欠佳且具有挑战性，疾病复发率高，平均生存期仅为6年。就化疗而言，目前尚未发现有效性药物。颅底脊索瘤治疗的挑战在于复发，先前的手术切除可能改变了原有斜坡区域的解剖结构，或者先前的放射治疗可能会改变周围关键结构的剂量耐受性。当肿瘤复发时，则需要其他辅助治疗方法。脊索瘤全球共识组织（Chordoma Global Consensus Group）最近发表的一篇文章主张对孤立性颅底局部复发的治疗策略，作为一线辅助治疗建议，进行高剂量放射治疗，同时或不进行最大限度的肿瘤切除。对于无法进行上述治疗的患者，可考虑行其他治疗，包括临床观察、减瘤手术、低剂量照射、其他局部治疗（射频消融术或冷冻疗法）、系统治疗或姑息治疗。

局部复发性颅底脊索瘤由于术后解剖结构的改变或先前放射治疗辐射等因素，是一个具有挑战性的治疗难题。手术理念是尽可能多地切除肿瘤，并保持或改善患者状况。但由于肿瘤与周围重要神经血管结构的关系，彻底切除通常是不可能的。SBC联合治疗包括手术切除后辅助放射治疗。SBC最常见的放射治疗方法包括高剂量质子束放射治疗和伽玛刀放射治疗。然而，没有直接比较这些放射治疗效果的研究。回顾性研究显示辅助放疗后局部无进展时间可能更长。接受质子束治疗后SBC的5年无复发存活率在59%-73%。就目前研究而言，在尽可能完全切除的情况下，SBC术后辅助放射治疗是普遍提倡的。传统意义上，SBC对化疗不敏感，目前也没有批准用于治疗的药物。然而在SBC的发展中发现了不同信号通路的失调。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显示出对抗SBC的活性，这是靶向抑制多种交叉分子途径的结果。有研究表明部分SBC患者在接受舒尼替尼治疗的患者中，病情至少稳定了16周。另有研究报道TKIs和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂在晚期SBC的治疗中具有有益效果。

对于SBC的辅助联合治疗的另一关键要素是监测肿瘤复发。目前对于监测预后的相关指标主要包括c-Cb、生存素(survivin )、转化生长因子a(TGF-a)、SNF5等。c-Cb作为E3泛素蛋白连接酶的Casitas B系淋巴瘤(Cbl)家族成员,c-Cbl和Cbl-b含有酪氨酸激酶结合、 泛素相关和RING指结构域以及几个酪氨酸磷酸化位点。这些蛋白质作为泛素-蛋白酶体系统中的泛素连接酶及多功能衔接子，能够调节细胞生长、侵袭和凋亡以及血管生成，并与多种恶性肿瘤相关。在免疫系统中，c-Cbl和Cbl-b抑制CD8 + T细胞的活化和自然杀伤细胞的免疫抑制功能，从而阻断免疫系统的抗肿瘤活性，加速肿瘤的发展和进展山。c-Cbl和Cbl-b的高表达增加了肿瘤的恶性程度并导致更差的预后。c-Cbl和Cbl-b表达较高的肿瘤可能浸润周围组织并黏附于硬膜、 血管和神经，使根治性切除变得困难。c-Cbl和Cbl-b可能调节与高复发率和肿瘤进展相关的细胞内信号通路，并直接或间接促进肿瘤细胞侵袭。所以c-Cbl和Cbl-b表达水平可用于预测SBC患者的预后。survivin是凋亡抑制因子家族的一个特殊成员，广泛表达于各种肿瘤、胚胎组织和非终末分化的成人组织中。其表达与凋亡、增殖、血管生成、放射治疗抗性和细胞周期进程相关。Ma等沏通过回顾性研究证明，survivin的表达水平是SBC患者肿瘤进展和死亡的重要预后因素，尤其在复发性SBC患者中可能具有更高的survivin水平。这使survivin表达水平成为监测SBC患者预后的重要因素。转化生长因子a(TGF-a)是EGFR配体家族的成员，由巨噬细胞、表皮细胞和脑细胞产生，能诱导上皮细胞的发育旳，也能与表皮生长因子竞争结合细胞表面EGFR。据研究报道TGF-a在所有SBC病例中都有表达， 但TGF-a的高水平表达与较短的复发间隔有关。更具体地说,TGF-a表达高的组比TGF-a表达低的组具有更短的无进展生存期。由此说明TGF-a高表达是SBC的不良预后因素。

目前，SBC主要治疗策略是最大限度手术切除后联合放射治疗，但多项SBC的基础研究显示，靶向治疗和免疫治疗可能产生有益结果，是SBC治疗的一个新方向，同时结合一些SBC术后标志物来监测预后情况，以此来改善其生活质量及提高SBC的生存率。