↓ 神经病学专题丨48

遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变（hATTR）是一种遗传性、进行性衰弱和致命性疾病，由转甲状腺素蛋白（TTR）基因的变异（即突变）引起。TTR 是机体中一种参与甲状腺素和视黄醛运输的重要蛋白，由两个二聚体组成四聚体，每个二聚体又由两个单体组成，每个单体由 127个氨基酸组成。肝脏、脉络膜丛、视网膜色素上皮细胞等都能合成 TTR，故 TTR 在体内广泛存在。TTR 基因突变导致 TTR 由稳定的四聚体在细胞外分解成不稳定的单体，单体进一步错误折叠或组装成多种聚集形态的淀粉状蛋白沉积于主要器官, 从而致病。迄今为止 , 已知与淀粉样变性有关的 TTR 基因突变有140多种，其中最常见的突变位点是 Val30Met。美国最常见的突变是 ATTRVal122Ile 突变，超过 3% 的患有淀粉样变性的非裔美国人携带这种突变，主要与迟发性心肌病有关，这些患者发生神经病变的概率为10%-38%。

遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变的典型临床表现是以感觉运动性周围神经病和自主神经病为特征，此外还有中枢神经系统淀粉样变性（痴呆、中风、癫痫发作）及神经系统以外系统病变（如累及到心脏、肾脏及眼睛）。感觉障碍常始于双下肢，表现为感觉异常（灼烧感、疼痛感）、感觉减退、感觉麻木、感觉缺失；常几年后逐渐出现运动障碍伴肌无力和肌萎缩。通常，自主神经功能障碍不是最早出现的临床症状，就是一直伴随在疾病发展的过程当中，常见如直立性低血压，胃肠功能紊乱（便秘与腹泻交替），无汗症，排尿困难（尿潴留，尿失禁）等。

hATTR的早期诊断比较困难。若有明确的家族史，存在运动感觉神经受损症状，伴或不伴有自主神经功能障碍，应首先考虑hATTR。对于疑似hATTR的患者，应行TTR基因检测及组织活检以进一步明确。目前用于评价hATTR进展的量表包括诺福克生活质量问卷-糖尿病神经病(Norfolk QOL-DN)、肌电图、神经传导研究（NCS）、自主神经功能测试 (AFT)、皮肤组织活检等。

应在疾病诊断早期开始对症治疗，提高生活质量。治疗手段包括缓解神经痛和感觉异常，控制自主神经功能障碍（如体位性低血压、便秘-腹泻等）、预防营养失调等。常用的药物包括加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀和文拉法辛等，此外，也可以考虑利多卡因贴剂和大剂量辣椒素等。饮食中添加纤维以增加粪便体积，或用洛哌丁胺治疗以减少肠蠕动，可以帮助交替便秘和腹泻。

肝移植仍是治疗hATTR的有效方式。肝脏是变种 TTR 蛋白的主要来源，移植能够减少变种TTR蛋白的产生，能总体提高患者的生存率。早期进行肝移植的ATTRVal30Met 患者10年生存率比未接受移植的患者高。移植后供体肝脏产生的野生型 TTR沉积在肝脏中。研究发现11%的ATTR患者在肝移植后发生脑淀粉样蛋白血管病的平均发病时间为16.8 年。肝移植的局限性包括供体短缺、需长期使用免疫药物、移植费用高等问题。随着新兴治疗技术尤其是基因治疗的发展，其预后也得到极大改观。稳定 TTR 四聚体从而减少淀粉状蛋白形成成了新的治疗策略，二氟尼沙、Tafamidis为两种TTR稳定剂。抑制TTR基因表达包括小干扰RNA（如帕兰西）、反义寡核苷酸（伊诺特森），它们都是通过阻止信使RNA转录减少TTR蛋白生成，改善患者的神经系统评分和生活质量。

对于那些无hATTR家族史，临床表现类似 CIDP 而免疫治疗效果差的散发病例，诊疗中需高度警惕hATTR类疾病可能，需结合临床症状、电生理、影像学及活检等手段仔细甄别，基因检测是鉴别诊断的重要手段。