吲唑类化合物作为吲哚、苯并咪唑、嘌呤的生物电子等排体，具有独特的药理学和生物学性质。该结构普遍存在于市售药物和候选药物中，例如图1所示的雌激素受体、PARP抑制剂、抗血管生成活性剂、肝脏X受体激动剂等。

由于这类化合物的合成价值，化学家们发展了多种2H-吲唑官能化的方法学。其中，传统的芳基化策略主要集中于过渡金属催化的交叉偶联反应，通常需要金属催化剂、昂贵的配体和额外的添加剂。光氧化还原催化采用低成本、广泛丰富的光作为能量来源，已经成为在温和反应条件下实现多样有机合成的通用工具。近期，一些可见光介导的2-芳基-2H-吲唑的C3-芳基化工作已得到报道。例如，Kim等人利用曙红Y作为光催化剂，芳基重氮盐作为自由基前体，在可见光的照射下得到了一系列C3芳基化的2-芳基-2H-吲唑（图2 a；ChemSusChem 2019, 12, 2581-2586）。这些反应中使用的芳基前体主要是能量密集型芳基重氮盐或芳基肼，它们难以由相应的芳基化合物选择性地制备。因此，开发一种使用更易获得的芳基前体实现2-芳基-2H-吲唑的C3-芳基化十分具有吸引力。

三芳基硫鎓盐或烷基硫鎓盐，为芳基化或烷基化反应提供了一个可行的转化平台。尤其是许多药物分子和具有生物活性的分子可以容易地转化为相应的三芳基硫鎓盐，以实现后期的官能化。基于这种思路，郑州大学於兵教授和孙凯教授发展了一种可见光促进的无金属方法，通过使用4CzIPN作为光催化剂和三芳基硫鎓盐作为芳基化试剂，在温和条件下实现了多种C3-芳基-2-芳基-2H-吲唑烷的合成。（图2 b）

在条件筛选中，作者选择2-苯基-2H-吲唑（1a）和对甲苯磺鎓盐2a作为模板底物。在Ir(ppy)3为光催化剂，DABCO为碱，甲腈为溶剂的条件下，在N2氛围中经过蓝色LED照射12小时，目标产物2-苯基-3-(对甲苯基)-2H-吲唑（3a）以70%的产率得到（Entry 1）。随后，作者研究了其他非过渡金属光催化剂的效果，包括亚甲基蓝、4CzIPN、荧光素、Acr+-Mes·ClO4–、罗丹明B和玫瑰孟多糖（Entry 2–8），确定了4CzIPN为该反应的最优光催化剂，产物3a的收率为74%。随后，他们考察了溶剂（Entry 9–17）和碱（entry 18–24）对反应的影响，并通过对照试验证明催化体系的各组分均对反应起到了关键作用（Entry 27–29）。因此，反应的最优条件为：1a（0.2 mmol）、2a（0.3 mmol）、4CzIPN（5 mol%）、DMAP（2 eq.）、甲腈（2.0 mL），在N2条件下，蓝光LED照射12小时（λmax = 457 nm）。（图3）

得到最优条件后，作者探索了三芳基硫鎓盐2的底物范围（图4）。该反应适用一系列单取代和多取代的三芳基硫鎓盐，以良好至优异的收率（53–87%）得到相应的芳基化产物3a–q。其中，诸如Me、cPr、tBu、CH2CH2OAc、OiPr、OPh、F、Cl、Br、I、CF3、CN等官能团都能够为反应体系兼容，表现出良好的官能团耐受性和普适性。接着，他们将这一转化进一步扩展到复杂的生物活性分子，在氟比洛芬和吡丙醚骨架中成功地引入2H-吲唑，分别以63%和71%的收率获得相应的产物3r和3s。

随后，作者以对甲苯磺鎓盐2a作为偶联试剂，探索了2-芳基-2H-吲唑1的底物范围（图5）。如图所示，N-苯基上具有给电子取代基（3t–u, 3z）或吸电子取代基（3v–y, 3aa）的2H-吲唑均能实现转化，以良好的产率（55–81%）得到相应的芳基化产物。N-二取代苯基的2H-吲唑3ab–ad也适用于该方法，产率为73–83%。此外，在2H-吲唑的芳环部分引入给电子取代基团或吸电子基团后反应也能够顺利进行，产物3ae–ai收率为71–85%。

为了阐明这一策略的实用性，作者进行了太阳光驱动的实验（图4a）。令人欣喜的是，目标产物3a能够以61%的收率获得。此外，在40 W蓝光LED照射下，克级规模的反应以68%的收率得到目标产物3a（0.97克）。

进一步地，作者将该光化学方法应用于生物活性分子的合成（图7）。底物1aj在标准条件下与2aj和2ak顺利地发生反应，分别以76%和81%的收率得到目标肝X受体（LXR）激动剂3aj和3ak。这两种LXR抑制剂可用于预防和治疗心血管疾病。此外，抗微生物和抗炎症剂3al也可以由底物1a和2al在标准条件下进行制备，产率为78%（图7c），表明该方法在合成中具有良好的应用潜力。

此外，该方法对反应条件的敏感性实验表明，反应对氧气和光照强度非常敏感，而浓度、温度和水分对反应效率具有欺骗性的影响。

作者进行了一系列对照实验以了解该光催化芳基化反应的机制（图9）。在标准条件下加入自由基捕获剂TEMPO或BHT时，几乎没有检测到目标产物3a，表明该反应可能涉及自由基途径。高分辨质谱（HRMS）检测到了化合物4和5（见SI），表明反应中生成了芳基自由基。此外，他们将光催化剂4CzIPN分别与1a、2a和DMAP混合，进行Stern–Volmer荧光淬灭研究。如图所示，DMAP对光催化剂（4CzIPN）表现出明显的荧光淬灭效应，而1a或2a仅观察到轻微的荧光淬灭效应。此外，DMAP浓度与I0/I之间的线性关系表明，光催化剂4CzIPN和DMAP之间可能涉及单电子转移（SET）过程；循环伏安实验表明，激发态的4CzIPN可以氧化DMAP而非1a，同时DMAP不仅作为碱，还能够调控2a的还原电位，使其被4CzIPN–还原（见SI）。

根据上述研究和以往的文献报道，作者提出了可能的反应机理如（图10）。首先，4CzIPN在可见光照射下激发成为4CzIPN*，随后被DMAP还原淬灭，生成4CzIPN•–和DMAP•+。4CzIPN•−与2a反应，通过单电子转移（SET）过程再生光催化剂4CzIPN，同时生成芳基自由基6和噻蒽（TT）。芳基自由基6与1a进行C3位置的自由基加成，得到去芳构化的自由基中间体7。最终，7和DMAP•+发生氢原子转移（HAT）生成DMAPH+和C3-芳基化产物3a。

总结与评述

作者发展了一种可见光促进的2-芳基-2H-吲唑的C3-芳基化方法。该方法利用4CzIPN作为光催化剂，芳基硫鎓盐作为芳基化试剂，在温和条件下以中等至良好的收率合成了38例芳基化产物，具有广泛的底物适用性和良好的官能团兼容性，以及操作的便捷性。值得一提的是，该策略成功应用于药物分子的后期修饰，并首次实现了在复杂药物分子中引入2H-吲唑骨架，进一步展示了其在制药和农药研究中的应用潜力。