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钯催化BINOL衍生物的立体专一性偶联反应及在合成BOXAX中的应用 2023-02-14
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#Thieme未来星计划荣誉推出有机化学专题,我们将与未来星计划的小伙伴们持续推荐解读相关的论文与研究,欢迎关注。同时,欢迎感兴趣的小伙伴加入我们。

本期推荐 & 解读  BY

喻辛 | 中科院上海有机所

↓ 有机化学专题丨13

轴手性化合物普遍存在于天然产物、药物分子和手性催化剂中。1,1′-联萘骨架是最重要的轴手性单元之一,在手性诱导催化剂或配体中有广泛的应用。

由于易制备、构象固定不易消旋化等特点,BINOL衍生物联萘酚二(三氟甲磺酸酯)常常用作合成联萘酚骨架配体的起始原料。而联萘二腈能够便捷地转化为相应的联萘二酸、联萘二醛、联萘二胺、联萘双恶唑啉等,作为配体的下游合成产品。因此,发展合成联萘二腈的方法非常具有吸引力。

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Palladium-Catalyzed Stereospecific Coupling of BINOL-bistriflates and Zinc Cyanide and Applications in the Synthesis of 1,1′-Binaphthyl-2,2′-bisoxazolines (BOXAX)

Zhan DongDayou ZhongZi-Meng LiWei-Min LiuJing ZhaoWen-Bo Liu

Synlett 2022; 33(18): 1837-1840
DOI: 10.1055/a-1892-4443

然而目前相关研究仅有少数的几例报道,例如Putala课题组利用Pd(dppf)2作为催化剂实现的卤原子取代BINOL与Zn(CN)2的交叉偶联(图1 eq. 1);Hagiwara课题组以联萘二酸出发经过酰胺化再脱氢的步骤进行合成(图1 eq. 2);近期,Kagan等人发展了AlCl3/tBuONO体系用于联萘二腈的合成(图1 eq. 3)。然而,在这些方法中底物都需要多步合成,耗时繁琐,不利于规模化制备;同时,合成产物的对映选择性有所损失,不能满足合成手性配体的需求。而开发直接将联萘酚二(三氟甲磺酸酯)立体专一地转化为联萘二腈的方法是一种经济实用的策略。在这方面,Ikariya等人报道了镍催化氰化反应的工作,取得了优秀的收率和对映选择性,但该体系使用了当量的氰化钾(图1 eq. 4)。

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图1 | 联萘二腈的合成报道

近期,刘文博教授报道了钯催化的联萘酚二(三氟甲磺酸酯)与氰基锌的偶联反应 (图2)。该方法具有催化剂用量低、使用低毒性氰源,能够以较大规模制备等特点,为光学纯联萘二腈的合成提供了高效便捷的途径。

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图2 | 刘文博教授报道的联萘二腈的合成方法

首先,他们以联萘酚二(三氟甲磺酸酯)作为模板底物对反应条件进行了研究。经过一系列对金属前体和配体的筛选,最终确定以Pd(OAc)2为钯源,1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)为配体,DMF溶剂,120 °C为最优条件,能够取得优异的收率和对映选择性(>95% yield, >99% ee),同时,催化剂当量相比前述方法有明显降低(Pd(OAc)2 (0.1 mol%), dppp (0.2 mol%)) (图3)。

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图3 | 反应的条件筛选

在得到最优条件之后,他们对反应的底物适用范围进行了探索(图4)。在0.1-5 mol % Pd(OAc)2以及0.2-10 mol % dppp的催化条件下,多种6,6′-双取代的联萘酚二(三氟甲磺酸酯)如甲基、氟原子、芳基、杂芳基(2b-2h)都能够进行高效的偶联反应得到相应的联萘二腈衍生物。3,3′-双取代的联萘酚二(三氟甲磺酸酯)的反应活性相对较低,需要在高催化剂负载、升温和延长反应时间的条件下实现转化,甲基和氟原子取代底物(2i-2j)也能取得较好的反应结果,而苯基取代底物不能在该条件下发生反应。八氢[1,1 -联萘]骨架的化合物2l也为反应体系所兼容,能够以95%产率得到。

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图 4 | 反应的底物适用范围研究

此外,文章中还利用规模化实验和下游产品转化对这一方法的应用潜力进行了阐述(图5)。化合物1a能够在2 mol % 催化剂作用下以6.7 g的规模、近当量的收率得到,作者将所得联萘二腈2a分别置于选择性还原、水化以及镍催化[2+2+2]环加成条件下,以良好至优异的收率(45-90% yield)得到了相应的产物。同时,基于C2对称性的双恶唑啉类化合物在过渡金属催化反应中的应用,作者还利用2a合成了一系列光学纯的双恶唑啉化合物,取得了中等至优秀的反应效果(34-82% yield),为1,1′-联萘基-2,2′-双恶唑啉(BOXAX)类型的配体提供了实用高效的合成方法。

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图 5 | 克级规模合成及衍生化实验

亮点评述

刘文博教授团队发展了一种高效的钯催化的联萘酚二(三氟甲磺酸酯)与氰化锌的交叉偶联反应,用于合成联萘二腈及其衍生物。该方法的特点在于催化剂负载低,原料易得,在立体选择性方面能够实现完全的手性保留。通过氰基官能团的衍生化和BOXAX类配体的合成显示出该策略的应用价值。鉴于其高效、可规模化等特点,可以期待这一偶联反应将为新配体的发展领域提供更多的方法与可能。